本文來(lái)源：謝斌羽，李冬梅，魏文斌．先天性小眼球和無(wú)眼球的臨床特征及眼眶發(fā)育的干預(yù)治療進(jìn)展[J]．中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2014 ，6 （8）：18-21．
作者及其單位：謝斌羽，李冬梅，魏文斌（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科學(xué)與眼視光學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730）
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81272981）；北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)資助項(xiàng)目（Z131107002213002）；北京市自然科學(xué)基金（7112031）
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先天性小眼球是指眼球前后徑小于正常范圍，而先天性無(wú)眼球?yàn)榭魞?nèi)無(wú)眼球組織的先天性發(fā)育異常性眼部疾病，常伴有其他眼部病變，50%的小眼球和無(wú)眼球患者合并其他全身系統(tǒng)異常 [1]。根據(jù)數(shù)個(gè)歐洲大樣本研究統(tǒng)計(jì)，先天性小眼球的出生發(fā)病率為 1.4/萬(wàn)，1.8/萬(wàn)和3.5/萬(wàn)，先天性無(wú)眼球的出生發(fā)病率為 0.3/萬(wàn)～ 0.6/萬(wàn)[2]，而我國(guó)的先天性小眼球及無(wú)眼球的發(fā)病率為 1.18/萬(wàn)。我國(guó)先天性眼盲病患者中16.6%為小眼球或無(wú)眼球，是我國(guó)兒童致盲的首要原因 [3]。本文介紹先天性小眼球和無(wú)眼球的臨床特征表現(xiàn)及眼眶發(fā)育的干預(yù)方式，及近年來(lái)其治療研究方面的進(jìn)展。
先天性小眼球及無(wú)眼球是胚胎發(fā)育過(guò)程中眼球發(fā)育異常所致，胚眼發(fā)育過(guò)程中涉及5個(gè)時(shí)間相互重疊的過(guò)程：視泡形成、視杯和晶狀體誘導(dǎo)形成、視裂閉合、前后房形成和視功能成熟[5,6]，其中任何一個(gè)過(guò)程出現(xiàn)異常都將導(dǎo)致眼球的缺失或者眼球結(jié)構(gòu)的異常。先天性小眼球及無(wú)眼球的病因尚不明確且相對(duì)復(fù)雜，目前流行病學(xué)提示影響因素主要為遺傳及環(huán)境因素。
1.1 遺傳因素
小眼球及無(wú)眼球遺傳方式包括顯性遺傳及X-linked遺傳。染色體異常包括染色體重復(fù)、缺失及畸變。Verma等[7]研究指出單基因突變主要是SOX2基因突變。Fantes等[8]指出SOX2基因突變可導(dǎo)致雙側(cè)無(wú)眼球；Bakrania等[9]研究了55例先天性無(wú)眼球和小眼球患者，發(fā)現(xiàn)近10%的患者SOX2基因發(fā)生畸變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)如SOX2與PAX6發(fā)生畸變將造成晶狀體發(fā)育異常：其他相關(guān)基因還包括SIX6、GDF6、OTX2、RAX、CHXIO等[10]。
1.2 環(huán)境因素
妊娠期第22～35天是胎兒眼部發(fā)育最重要的時(shí)期，也是最有可能發(fā)生眼部缺陷的時(shí)段[11]，期間任何感染性和非感染性因素都有可能造成胎兒眼部畸形。感染性因素包括妊娠期感染，Busby等[12]研究發(fā)現(xiàn)流感病毒、科薩奇病毒A9組及細(xì)小病毒可能引起小眼球及無(wú)眼球的發(fā)生。而非感染性因素包括妊娠期飲酒史，服用藥物（墮胎藥及沙利度胺），長(zhǎng)期暴露于可能致胎兒畸形的環(huán)境（農(nóng)藥，放射線，維生素缺乏 / 過(guò)多）[7,13]，Hale[14]在1935年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)如豬妊娠期嚴(yán)重缺乏維生素A，其后代可能伴有先天性小眼球或無(wú)眼球等疾病。
正常眼球的發(fā)育在胚胎2周時(shí)形成視窩，3周時(shí)形成視泡，9周時(shí)眼球直徑達(dá)到 1 mm，而臨床上把眼部附屬器存在，眼球完全缺失定義為無(wú)眼球。把成人角膜直徑＜10 mm 且眼球前后徑＜ 20 mm 的眼球定義為小眼球[7]。先天性小眼球和無(wú)眼球可發(fā)生于單側(cè)或雙側(cè)，表現(xiàn)為單獨(dú)存在的眼部畸形，也可以是合并全身綜合征的眼部表現(xiàn)，約有1/5的患者存在智力發(fā)育障礙[15]。
正常兒童顱面部的發(fā)育依賴于眼眶的生長(zhǎng)發(fā)育，而骨性眶腔的增大與眼球發(fā)育相關(guān)，眼眶的大小與眼球的存在與否與生長(zhǎng)情況密切相關(guān)，眶內(nèi)壓力直接影響眼眶的發(fā)育[4]，由于小眼球或無(wú)眼球患兒的眶內(nèi)壓較低，因此眼眶諸骨的發(fā)育均受到影響。
先天性小眼球或無(wú)眼球?qū)裘娌堪l(fā)育造成嚴(yán)重影響，其典型表現(xiàn)為患側(cè)瞼裂短小，結(jié)膜囊狹窄，眼部軟組織發(fā)育不全，眶口和眶腔狹小。牛贗筠等[16]通過(guò)對(duì)175例胎兒眼眶容積和126例胎兒眼球體積測(cè)量分析后表明，在胎兒時(shí)期眼球和眼眶發(fā)育是一致的，在此期間如眼球未發(fā)育，眼眶的發(fā)育也將受到嚴(yán)重影響。1歲之前是眼眶生長(zhǎng)發(fā)育最快的時(shí)期，也是眼眶整個(gè)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期[17,18]。Bentley等[17]應(yīng)用MRI對(duì)1個(gè)月至15歲非眼科疾病兒童進(jìn)行眼眶容積的測(cè)量后表明，5歲時(shí)眼眶容積是15歲時(shí)的 77%，并指出5歲是眼眶發(fā)育的一個(gè)分界線，5歲前眼眶容積呈線性增長(zhǎng)，而之后增長(zhǎng)速度明顯下降。因此，由于無(wú)正常眼球的壓力介導(dǎo)而促進(jìn)眼眶諸骨生長(zhǎng)發(fā)育，在整個(gè)發(fā)育過(guò)程中，不僅眼眶諸骨發(fā)育紊亂，而且還影響顱面部其他諸骨發(fā)育遲緩，如不經(jīng)干預(yù)，健、患雙側(cè)的不均衡發(fā)育可持續(xù)加劇，并且影響顱面部其他諸骨，導(dǎo)致半側(cè)面部畸形綜合征，極大地影響了患兒的身心發(fā)育[7]。
根據(jù)歐洲疾病登記處公布的先天性小眼球及無(wú)眼球相關(guān)全身系統(tǒng)異常比例，40%～73%的患者往往伴有全身系統(tǒng)異常。Tucker等[2]研究發(fā)現(xiàn)，50%的單眼和雙眼的先天性小眼球及無(wú)眼球患者伴有全身系統(tǒng)異常。
對(duì)于先天性小眼球及無(wú)眼球的患者，全身系統(tǒng)檢查尤為重要，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)（頭小畸型、腦積水、顱骨缺損、精神發(fā)育遲滯）；其他眼部疾 [ 局部眼部結(jié)構(gòu)缺損，角膜知覺(jué)減退（三叉神經(jīng)異常），視神經(jīng)發(fā)育不全 ] ；唇裂，腭裂；顏面部（單側(cè)或雙側(cè)面部發(fā)育不全、小頜畸形）；骨骼系統(tǒng)（異常肋骨和四肢）；耳朵（內(nèi)耳和外耳部缺陷，耳聾）；心臟（室間隔缺損，法洛四聯(lián)征，主動(dòng)脈狹窄）；腎臟；泌尿生殖系統(tǒng)；胃腸道系統(tǒng)。
所有出生后患有無(wú)眼球或小眼球的患兒需要由兒科醫(yī)生進(jìn)行徹底的查體，檢查是否存在相關(guān)的先天性異常疾病，尤其是單眼無(wú)眼球及小眼球的患兒，對(duì)側(cè)眼應(yīng)仔細(xì)檢查是否存在眼瞼缺損、葡萄膜缺損、視神經(jīng)缺損、角膜渾濁、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離和眼球震顫等體征。
目前由于先天性小眼球及無(wú)眼球的病因尚不明確，所以尚無(wú)針對(duì)病因的治療方法。但對(duì)于小眼球及無(wú)眼球患者，改善外觀及刺激眼眶的發(fā)育至關(guān)重要。
Schinkowski等[18]認(rèn)為即使是先天性小眼球的緩慢生長(zhǎng)對(duì)眼眶的刺激作用也遠(yuǎn)大于人工植入物，早期眼球摘除會(huì)嚴(yán)重減緩眼眶發(fā)育，所以應(yīng)極力避免眼球摘除。
McLean等[19]認(rèn)為即使患者合并眶內(nèi)囊腫，只要不影響之后義眼片的佩戴，應(yīng)避免過(guò)早手術(shù)，以免造成眶內(nèi)組織萎縮及影響眼眶的發(fā)育。
李冬梅等[20]認(rèn)為5歲前采取眶內(nèi)植入擴(kuò)張方法時(shí)需根據(jù)眼眶發(fā)育的情況更換植入物的大小，以維持一定的眶內(nèi)壓，促進(jìn)眼部骨骼的發(fā)育。
臨床上先天性小眼球及無(wú)眼球的干預(yù)治療方法主要為：
①通過(guò)眶內(nèi)植入物刺激眼眶發(fā)育，從而矯正狹小眶腔；
②結(jié)膜囊成形，矯正結(jié)膜囊狹窄，從而佩戴義眼片；
③眼瞼整復(fù)：眼瞼和瞼裂開大，矯正外形。通過(guò)上述方法促進(jìn)眶部發(fā)育，矯正眼瞼及結(jié)膜囊畸形，使眶面部對(duì)稱性達(dá)到最佳[21]。
4.1 單純佩戴義眼片
李冬梅[25]認(rèn)為患兒在出生后1個(gè)月即佩戴義眼片最為關(guān)鍵，3歲前為眼球眼眶快速生長(zhǎng)期，因此應(yīng)根據(jù)患兒生長(zhǎng)情況選擇 3個(gè)月或6個(gè)月更換眼片。Chen等[13]認(rèn)為對(duì)于輕度結(jié)膜囊狹窄的先天性小眼球及無(wú)眼球患兒，出生后4周可用眼片支撐結(jié)膜囊，每2周更換1次增大的眼片，若瞼裂過(guò)小可行外眥開大術(shù)。對(duì)于結(jié)膜囊重度狹窄的患兒，可先行結(jié)膜囊成形、瞼裂開大術(shù)，再佩戴不斷增大的眼模。
4.2 眼眶組織擴(kuò)張器
眼眶組織擴(kuò)張器是通過(guò)其擴(kuò)張作用刺激眼眶發(fā)育，目前采用的眼眶組織擴(kuò)張器包括以下幾種。
4.2.1 可膨脹性球形組織擴(kuò)張器
Dunaway等[22]于眶腔內(nèi)或骨膜下植入4 ml球形組織擴(kuò)張器，通過(guò)注入生理鹽水至球形組織擴(kuò)張器內(nèi)而使其膨脹。但研究發(fā)現(xiàn)置于骨膜下的球形組織擴(kuò)張器不易對(duì)眶壁造成均勻壓力刺激，從而導(dǎo)致眶壁的發(fā)育不對(duì)稱，故改為將擴(kuò)張器植入眶腔內(nèi)。雖然可膨脹性眶內(nèi)組織擴(kuò)張器可避免因頻繁更換植入物對(duì)眶內(nèi)軟組織造成影響，并能有效地刺激眼眶發(fā)育，但擴(kuò)張器的暴露、感染、高膨脹壓力峰等缺點(diǎn)也同時(shí)存在，特別是其膨脹壓力峰高達(dá)150～200 mmHg時(shí)[23]，會(huì)對(duì)患兒造成極大的不適感。另外，Tse等[24]報(bào)道了帶有T形鈦板的眶內(nèi)組織擴(kuò)張器，通過(guò)將 T 形鈦板固定于眶緣來(lái)避免擴(kuò)張器膨脹時(shí)產(chǎn)生移位，經(jīng)過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)其能有效刺激眼眶發(fā)育，但同時(shí)也出現(xiàn)擴(kuò)張器破裂，擴(kuò)張器壓力過(guò)大導(dǎo)致固定板移位等問(wèn)題。
4.2.2 自膨脹水凝膠眶內(nèi)植入物
滲透壓依賴性組織擴(kuò)張器是一種高度親水性的聚合物，成分是甲醇異丁烯酸和乙烯基吡咯烷酮的共合體，具有良好生物相容性的一種穩(wěn)定、干燥的植入物，目前用于制造隱形眼鏡及人工晶狀體。其原理為通過(guò)滲透作用將周圍體液吸收至材料內(nèi)，使材料體積在數(shù)周內(nèi)增大至最初體積的9.6倍。自膨脹水凝膠眶內(nèi)植入物具有創(chuàng)傷小、無(wú)膨脹壓力峰（持續(xù)壓力為20～25 mmHg），操作簡(jiǎn)便，適用于兒童等優(yōu)點(diǎn)，亦具有良好的生物相容性，無(wú)毒、無(wú)免疫排斥反應(yīng) [22]。自膨脹性水凝膠眶內(nèi)植入物的另一個(gè)特點(diǎn)是其膨脹率在生產(chǎn)時(shí)可以設(shè)定并能預(yù)先控制。但水凝膠也有一定的缺點(diǎn)，一旦它完全水合，其刺激眶骨發(fā)育的作用也同時(shí)停止，因此仍需定期更換擴(kuò)張更大的水凝膠。李冬梅等[25]報(bào)道了 18例（18只眼）應(yīng)用此技術(shù)的先天性小眼球患兒，均達(dá)到了滿意的美容效果。Schittkowski 等[23]認(rèn)為患兒3個(gè)月時(shí)應(yīng)行半球形植入物結(jié)膜囊擴(kuò)張術(shù)，1歲時(shí)行球形水凝膠眶內(nèi)植入來(lái)刺激眼眶發(fā)育，并根據(jù)眼眶發(fā)育情況，定期更換水凝膠，經(jīng)過(guò)6年的臨床觀察，患兒達(dá)到了滿意的美容效果。
4.3 眼瞼結(jié)膜囊成形
患兒經(jīng)配戴義眼或眶內(nèi)植入后，如仍存在明顯的瞼裂短小，可行瞼裂開大術(shù)。如仍存在結(jié)膜囊狹窄，可行結(jié)膜囊成形術(shù)。而12歲后的先天性小眼球及無(wú)眼球患者顱面部發(fā)育基本已達(dá)到成人的95%，此時(shí)再植入或更換眶內(nèi)植入物已無(wú)明顯刺激眼眶發(fā)育作用。因此應(yīng)采取相應(yīng)眼瞼結(jié)膜囊整復(fù)方式來(lái)矯正瞼裂短小、結(jié)膜囊狹窄、上瞼下垂等顏面部畸形。
目前小眼球和無(wú)眼球病因尚不明確，且沒(méi)有理想的動(dòng)態(tài)刺激眼眶發(fā)育的方法。雖然可膨脹材料的應(yīng)用為小眼球或無(wú)眼球患者的早期治療帶來(lái)了有效且創(chuàng)傷小的福音，但其應(yīng)用仍存在問(wèn)題。如如何控制水凝膠膨脹速率從而維持一種適當(dāng)且持續(xù)的壓力以有效刺激眼眶發(fā)育，以及如何克服材料長(zhǎng)期使用而易碎的缺點(diǎn)，這些都是以后需要繼續(xù)研究的課題。
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